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合生元定义不明、使用混乱?ISAPP专家发布权威共识

发布时间:2021/09/18 行业资讯 标签:2494hs浏览次数:43

编者按:

1995 年,就有人提出了合生元的概念,即将益生元与益生菌组合使用,以带来健康益处。2011 年,有人提出可以采取两种方式设计合生元,即互补型和协同型合生元。

近年来,出现了越来越多的关于“合生元”的研究和产品。而将合生元简单定义为益生菌和益生元的组成可能已经无法适用于当前的场景,我们需要更新对合生元的认识。

为此,2019 年 5 月,国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)召集了一个专家小组,共同制定了关于合生元定义和范围的共识声明。

今天,我们特别编译了该共识声明,希望本文能够为相关的产业人士和读者带来一些帮助。

摘要

2019 年 5 月,国际益生菌和益生元科学协会(ISAPP)召集了一个由营养学家、生理学家和微生物学家组成的小组,讨论了合生元(synbiotics)的定义和范围。

该小组将合生元的定义更新为 “由具有活性的微生物和可被宿主微生物选择性利用的底物组成的混合物,且该混合物能给宿主带来益生作用”。

专家组的结论是,将合生元定义为简单的益生菌和益生元的混合物,可能会阻止合生元的创新。因为这样的定义要求每种成分必须满足益生菌或益生元的证据和剂量要求,而这可能会对合生元的发展构成障碍。

专家小组指出,一种没有被设计成各组分能协同工作的互补合生元必须由益生菌和益生元组成,而协同合生元则不必如此。协同合生元是一类底物可被共同施用的活性微生物选择性利用的合生元。

本共识声明进一步探讨了证据水平(现有的和需要的)、安全性、对目标的影响以及对合生元概念的利益相关者的影响。

以下为正文内容:

介绍

肠道菌群的显著特性包括其功能性和复原力[1]。一个稳定的肠道菌群可以保护宿主免受微生物入侵并维持肠道平衡,其中包括免疫调节。

然而,由于饮食变化、抗生素的使用、年龄或感染等原因,肠道菌群会发生紊乱,导致一系列炎症和疾病,如炎症性肠病、结直肠癌、代谢综合征和过敏性疾病[2]。

目前已经提出了几种策略来调节肠道菌群的组成或功能,包括粪菌移植、益生菌和其他活的微生物,以及使用不可消化的食物,如益生元等手段[3,4]。

25 年前,当合生元的概念首次被描述时,人们就想到了可以将选择性发酵的非消化食品成分(益生元)与益生菌结合[5]。因此,合生元(synbiotics)被宽泛地定义为 “对宿主产生有益影响的益生菌和益生元”的混合物[5]。

这个词本身是由前缀希腊语 “syn”和后缀 “biotic”组成的,前者的意思是 “together(一起)”,后者则意为“与生命有关”。尽管有类似措辞的定义,但包括科学家在内的利益相关者对什么是合生元存在混淆[6-9]。

造成普遍误解的一部分原因可能是最初的定义本身,即“益生菌和益生元的混合物,旨在通过改善活的微生物膳食补充剂在胃肠道中的存活和植入,对宿主产生有益影响。通过选择性地刺激一种或有限数量的可促进健康的细菌的生长或激活其新陈代谢,从而改善宿主的福利”,这一定义太过冗长且缺乏准确性[5]。

此外,随着整个“biotic”类别的扩大,包括后生元(postbiotic)10和药用生物制剂(pharmabiotic)[11]等术语的出现,显得更加混乱。

因此,为了使“合生元”这一词条更加清晰且具有指导意义,2019 年 5 月,益生菌和益生元科学协会(ISAPP)召集了一个由学术科学家组成的专家小组,讨论合生元的现状,包括其定义。

该会议的成果和随后的讨论构成了本共识声明。主要结论摘要见 box 1。在此,我们考虑了益生菌加益生元产品的适用功效和机理证据,我们推荐了建立“合生元”配方所需的研究,讨论了安全因素,并思考了合生元概念对利益相关者的影响。

Box1 |专家组关于合成元的主要讨论结果

● “合生元”的定义已更新为“由具有活性的微生物和可被宿主微生物选择性利用的底物组成的混合物,且该混合物能给宿主带来益生作用”。

● 在该定义中,“宿主微生物”包括原生(寄生或定植于宿主)和外来(外源的,如益生菌)微生物,其中任何一种都可以成为合生元中底物的目标。

● 合生元有两种:互补型和协同型。“协同合生元”中底物被设计为被共同施用的微生物选择性地利用;“互补合生元”是一种由益生菌和益生元结合而成的合生元,其设计目标是原生微生物,所采用的成分必须满足现有的益生菌和益生元的最低标准。

● 必须在目标宿主中包括人类、伴侣动物、农业物种或其亚群(如不同年龄或发育阶段、健康状况、性别或生活环境),确认共生菌对健康的有益影响。

● 在同一研究中确定有益健康且被选择性利用底物的证据,这是被认定为协同合生元的前提,其目的是为了证明综合效果优于各分量单独估计的效果。这一步骤对于互补合生元是不需要的,因为它包含了已经确定可被选择性利用的益生元。

● 合生元可以应用于肠道或肠道外的微生物生态系统,并可能被制成符合一系列监管类别的产品(如食品、非食品、饲料、药物或营养补充剂)。

● 定义中隐含了:用于预期用途的合生元的安全性已经确定。

● “symbiotic”不是“synbiotic”的同义词,这种理解是不正确的。


Fig1.合生元的分类


定义的更新

专家小组将合生元的定义更新为“由具有活性的微生物和可被宿主微生物选择性利用的底物组成的混合物,并且对宿主的健康有益”。

在此背景下,“宿主”微生物包括原生微生物(宿主或寄居在宿主体内)和外源微生物(外部应用的微生物,如益生菌),它们即使短暂存在,也构成宿主的一个组成部分。

专家小组考虑了将合生元简单地定义为益生菌和益生元的混合物这一可能。益生菌和益生元的定义的共同点是要求每一种成分都能独立地提供益生作用,而且每一种成分的剂量必须足以独立地提供健康效益。

然而,由于专家小组认识到:一种功能性合生元配方剂量可能低于益生菌或益生元能够独立发挥健康效益的剂量;

此外,还有一种情况是,由于竞争或其他生态效应,某种微生物即使在高剂量下也可能缺乏益生菌功能,但在有合适的底物存在的情况下,可以提供健康效益;

同样,一种新的底物,即使是高剂量,其本身可能也不提供益处,但当与一种或多种选定的具有活性的微生物结合时,它也可以增强益处。

这样的制剂包括具有活性的微生物和底物,它们相互依赖存在并协同发挥作用。

简单地说,微生物成分不一定是益生菌,不可消化底物不一定是益生元,不过,如果它们组合后能够提供健康效益,那么该混合物可称为合生元。这一拟议的合生元的定义可以鼓励配方创新,而不要求成分符合益生菌或益生元的严格定义。

然而,专家也发现, “合生元 ”一词的常见用法包括结合益生菌和益生元的产品。这种组合产品可能没有任何证据表明具有共同的依赖性功能,其设计是为了让这些成分独立工作,以促进观察到的健康效益。

专家组一致认为这种配方的成分只要符合益生菌[12]和益生元[13]的定义标准就可以视为合生元(Fig. 1)。因此,益生菌的确定是基于它对宿主的益处,而益生元的标准则是促进原生微生物群中有益成员的生长和活动,从而对宿主提供间接的益处[14]。

此外,必须对益生菌加益生元的组合进行测试,以确认与安慰剂相比,该组合配方确实会产生健康效益,否则该产品不应标示为合生元。根据这些限定,专家保留了以下定义:益生菌和益生元的组合被称为互补型合生元[14]。

另一种类型的合生元制剂是协同型合生元制剂,是一种底物被设计成被共同施用的微生物选择性地利用的合生元。

要制定协同增效生物制剂,就要根据微生物提供健康效益的能力来选择活的微生物,并选择主要支持该选定微生物生长或活性的底物[14]。虽然该底物也可能促进胃肠道菌群的其它有益微生物,但其主要目标是摄入的微生物。

设计和证明协同合生元的疗效是实验上的挑战。据我们所知,几乎所有在已发表的临床试验中使用的或市售的合成生素都是互补型的[15],不管它们是否被刻意设计或命名为互补型,其中设计互补型和协同型合生元的方法如图 Fig. 2 所示。

需要说明的是,虽然合生元制剂可以提供协同活性,但“合生元”一词中的“syn”前缀并不是为了暗示协同作用,而是指“together”。

值得注意的是,“共生(symbiotic)”一词在此语境中经常被误用,其与“synbiotic”并不相同。生物学中使用的“共生”,是指一种生态关系,即一种生物(共生体)与另一种生物(宿主)在自然生态系统中长期生活在一起[16]。


Fig2 互补和协同型合生元的设计及作用机制


合生元的特征

合生元应满足安全性和一致性。

合生元中的微生物成分应具有公开的基因组序列和注释,对所有具有安全问题基因(例如,毒素生产或可转移的抗生素抗性)进行评估,使用当前的分类学命名,并带有可追踪的菌株名称。

菌株还应存放在一个公认的国际培养物库中,允许科学家进行研究。

简而言之,应按照符合该产品类别适用法规标准的最佳可用方法,清楚、准确地描述活微生物的安全性、特性、纯度和效力。

除此之外,合生元的底物应通过适当的化学分析来说明其结构和纯度并确定其特征。这一过程包括按照销售国的管理标准对微生物和其他污染物进行测试。

所需的纯度水平将取决于产品性能稳定和安全的需要。世界各地的益生元商业制剂的含量范围很广,通常从 35%到 99%不等[17-19]。

生产过程残留的,最终存在于益生元制剂中的单糖和二糖,通常在口服后由宿主在上胃肠道中消化和吸收。

一个相关的问题是,配方中使用的材料是否足以提供一致剂量的活性成分,并在目标宿主中产生可重复的微生物选择性利用和有益的健康效应。这个问题强调,研究除了要展示整体产品的数量外,还应指出被测试的活性成分的含量。例如,报告声明 6 克剂量的 50%纯半乳寡糖可提供 3 克活性底物。

合生元的活性成分必须足够稳定,而确保合生元中微生物成分的稳定性是主要的[20]。

当有活性的微生物与底物(如液体、干燥或软膏)结合在一起时,制造商有责任确保在整个保质期内提供所需的活性微生物剂量,以赋予所述健康效益。

活性微生物的存活率在很大程度上取决于产品的底物、储存温度、pH 值和含氧量:对于液体产品,保质期可能短至 1~2 周;对于冻干或封装产品,保质期可能长至 2 年。

包装和储存条件必须控制关键因素,如从生产到销售和使用过程中水的活性和温度。此外,如后文所述,合生元制剂必须对预期用途的安全性进行评估。

目前的证据水平

目前已经进行了大量的随机对照试验(RCTs),包括健康的人到患有急性和慢性疾病的人,以研究合生元的健康优势。

有许多试验在患有代谢性疾病的成年人中进行,包括超重和肥胖[21,22],2 型糖尿病[23,24]和非酒精性脂肪肝疾病[25,26]。当然对其他生理条件也进行了调查,如肠易激综合征[27]、外科感染[28,29]、慢性肾脏疾病[30,31]和特应性皮炎[32]。

因此,有许多研究通过系统性审查和荟萃分析 RCTs 的方法,来评估合成元对目标疾病的影响[22,23,32-35],这类方法是一种公认评价合生元益生作用的手段[36-38]。

然而,有证据表明对健康有益,并不足以将活性微生物加选择性利用的底物的配方称为“合生元”,还必须同时提供证据,证明能被内源性微生物群(互补共生)或共同给予的活性微生物(协同共生)选择性地利用。

在所有研究中,乳酸菌属、双歧杆菌属和链球菌属的菌种是测试配方中最常用的微生物。底物成分通常是半乳寡糖、菊粉或果寡糖,剂量从 100 毫克/天到 10~15 克/天不等。

例如在一项双盲 RCT 中,在肛周肿瘤手术前 4 天和手术后 10 天,每天服用两次由嗜酸乳杆菌 10(109 CFU)、鼠李糖乳杆菌 HS111(109 CFU)、乳酸菌casei 10(109 CFU)、双歧杆菌(109 CFU)和果寡糖(100 mg)组成的合生元,可使术后感染的数量降低,与接受安慰剂(蔗糖)的患者相比,抗生素治疗时间更短,非感染性并发症更少,住院时间更短且死亡率更低[45]。

尽管如此低的剂量可能不会在互补的合生元中产生益生效应,但理论上,它们可能足以刺激协同合生元配方中的同源微生物。

在 225 名超重和肥胖的成年人的 RCT 中[46],一种动物双歧杆菌 lactis 420 和聚葡萄糖组成的混合物(每天 12 克)可使体脂量相对减少 4.5%,而单独的益生菌或底物则没有治疗效果。

但是该研究中未出现选择性利用的结果,因此该研究本身并没有提供足够的证据证明所测试的组合是互补的或协同增效的。

一般来说,合生元的剂量、持续时间、成分组成与特定的背景相关,包括结局和宿主微生物组的基线[47],以及共存的环境因素,如药物,习惯性饮食,当然也有尚未确定的宿主遗传因素。

合成制剂的必要证据

合生元必须包含一种活的微生物和一种可被选择性利用的底物。对于互补型的合生元,其各自的成分必须符合益生菌和益生元的证据和剂量要求。此外,组合物必须在适当设计的试验中显示出对目标宿主的健康有益。

含有益生菌和益生元的产品,如果只有每种成分的单独证据,而没有组合物的证据,则不应称为合生元。

协同型合生元的一个关键证据要求是,至少有一项具有恰当设计的针对目标宿主进行的协同增效研究,证明对底物的选择性利用和健康效益(Box 2)。

要产生这种证据,需要在目标宿主上进行设计合理、有效的实验以及试验。这些研究应遵循标准的人体试验设计和报告指南[48],并考虑饮食菌群研究的最佳实践[49]。

该研究还应符合 CONSORT [48]中列出的标准并应在招募前进行注册,包括对所有结果的描述。这些 CONSOR 标准包括微生物的指导原则、微生物群相关的依从性和结果测量、相关的亚群,以及评估微生物群作为临床效果中介的统计学考虑。

理想情况下,合生元对健康益处是具有加成特性的,也就是说它的效果将超过观察到的所有单一成分效果相加的总和。

但是由于在功效试验中难以证明不同程度的健康效益,专家小组没有坚持这方面的观点。相反,我们提倡要求可测量的、可确认的益生菌的健康效益。

虽然体外和动物模型经常用于测试益生菌、益生元和合生元[50~53]的效果,但我们的立场是,这些预测作用尚未得到充分验证,这些干预措施的最终测试必须在目标宿主中进行。

当然,模型实验可以增加机理方面的见解,特别是在从目标宿主研究中获得的可用样本有用性有限的情况下(例如粪便,它们不能反映上游肠道微生物或代谢活动)。

如上所述,即使已确定的益生菌和益生元(即满足各自定义中规定的标准并以有效剂量使用的益生菌)被用于配制合生元成分,也必须确认该合生元混合物的健康益处。

这一要求也将说明联合用药的任何潜在拮抗作用,这些拮抗作用可能会削弱各成分各自对健康效益。尽管这种可能性较低,但是这样的拮抗作用在理论上也是可能的。

正如体外研究表明,一些碳水化合物底物增加了益生菌抗菌化合物的产生[54]。不同的微生物能够利用不同的底物并产生不同的抗菌因子并中和或杀死不同的类群,所以,不同的情况可能会导致积极或消极的结果。

因此,在没有证据表明复合产品对健康有益的情况下,产品应该简单地贴上“含有益生菌和益生元”的标签。

为此 Sanders 等人[55]做出一个展望,期待使用一种配方(例如,一种益生元或一种益生菌)的研究证据来外推到不同的配方(例如,混合一种益生元和一种益生菌)。

表 1.合生元在产品中使用剂量所需的证据

只要符合互补型或协同型合生元的标准,商业产品标签上就可以使用“合生元”这一术语。虽然对健康目标的类型没有限制,但它必须是现实的并且是由机制所驱动的。a商业产品中的有效剂量必须在保质期结束前一直存在。b还需要进行研究、记录益生菌和益生元成分对健康的效益。

合生元研究的指导原则

设计

建议进行一项随机的、双盲的、安慰剂对照的研究,并且该研究应该在公认的系统上(如 Clinical Trials.gov)进行注册。

研究质量因素包括(但不限于)适当的盲法、随机化、分配隐藏机制、纳入和/或排除标准和不良事件(AEs)的报告、意图治疗分析的完成以及充分的统计效力。

考虑肠道菌群的个性化特性,交叉设计可能更适合合生元的研究。

淘汰期长度应以主要结果为基础,同时考虑次要结果;两周的清洗对于肠道菌群的结果是足够的,尽管对于某些人群(例如老年人或便秘或功能性肠病患者)可能需要更长时间。

对于长期结果(如体重减轻或高血糖),平行实验设计可能是必需的。

所需的研究小组数量取决于研究人员是否打算证明协同作用(表 1)。

健康结果和宿主菌群对底物的选择性利用必须在同一研究中得到证实,当实验不可行或不符合伦理时,观察性试验(包括前瞻性纵向研究)是有用的,这些研究必须准确地聚焦合生元作用,并控制相关的混杂因素(如饮食或抗生素)。

人群和参与者

在选择研究人群时,需要确定许多参数,包括目标宿主(包括非人类物种)、目标生命阶段(例如孕妇、婴儿、儿童、成年人或老年人)和健康状况(例如健康、处于危险状态或患有已诊断的疾病或状况)。

此外,考虑微生物组相关因素,如最近的益生菌、益生元、合生元或抗生素的使用,其中是否有采用微生物组干扰药物和饮食可以被视为合格标准。

对益生菌来说,2 周的清洗期通常是足够的;然而某些人群可能需要较长的清洗时间(如过境时间较慢的人群需要 4 周)[56]。

最后一次抗生素接触的时间标准取决于一系列因素,包括抗生素的类型、剂量、持续时间以及是否在相当短的时间内多次使用抗生素[57,58]。一般很难做出精确的建议,因此通常排除研究前 3 个月服用过抗生素的人群,最少也要停用抗生素 4 周。

非抗生素处方药也应该考虑是否会影响肠道功能和微生物[59]。

对人群分组也应进行详细说明,包括对临床因素(如性别或 BMI)、基本微生物组特征(如存在特定微生物类群)和其它微生物相关因素(如研究中的膳食纤维摄入量、产妇人乳低聚糖的分泌情况或出生方式)的相关性分析。

对于老年人的研究,需要考虑在运输时间、胃酸和饮食多样性方面的年龄相关差异;对于母婴二人组,可能要考虑微生物垂直传播:在母亲给婴儿的母乳中,存在微生物和底物;此外,还要考虑不成熟的婴儿微生物群的独特特征。

干预

应充分描述干预措施,使研究能够重复进行。这需要对底物和微生物的剂量、微生物菌株的规格、底物的结构和纯度以及干预的时间和途径进行充分的描述。

口服干预的受试者依从性可包括测量粪便中的微生物。

干预的持续时间将根据结果决定。微生物组的变化可能很快,但健康结果会从几天到几周(如便秘、大便频率)到几个月(如脂肪量减少、血糖降低)不等。

必须考虑饮食背景,如果可能的话,还最好时时监测。因为饮食本身可以通过某些食物提供益生元(如洋葱、小麦),或者具有活性的微生物(如发酵食品)。

其中饮食监测应包括使用经过验证的方法,如国家癌症研究所饮食史问卷(DHQ)、自动自控制的 24 小时饮食评估工具(ASA24)和营养分析软件(如研究营养数据系统)。

安慰剂或对照

安慰剂或对照组的设计是由兴趣比较驱动的,通常完全无效的对照是首选。

药丸或小包中的配方、低剂量的高消化成分(如麦芽糊精或玉米淀粉)或缓慢发酵的纤维(如微晶纤维素)都是可以接受的安慰剂,这可以用于双盲试验。

对于由食物或饮料组成的干预,必须仔细考虑对照组,包括味道、质地和营养成分的差异,这些因素也将决定该研究是单盲还是双盲设计。

结果

在同一研究中,合生元研究不仅需要健康结果,还需要微生物组结果。必须明确规定主要和次要健康结果。

微生物群落的结果应该是由假设驱动的,并提供对健康结果背后的微生物群落介导机制的洞察,结果可能包括所给予的微生物的丰度和生存能力、总体微生物群和/或微生物组组成的变化、特定类群和/或菌株的丰度、微生物衍生代谢物或其他,其中代谢组学分析可以使用液相色谱-质谱、核磁共振或其他合适的方法进行检测。

统计

统计学家在研究设计阶段的参与将为研究提供信心,即样本量满足使用治疗意向分析的要求。

中介分析(Mediation analyses)可能有助于评估微生物群效应是否对健康有益,为此,应预先规定辅助分析,其中可包括人口亚组、应答者与非应答者或探索性微生物组分析。

最后与所有试验一样,资金来源应透明报告,AE 必须仔细记录和报告,研究设计、执行和报告应遵守 CONSORT 指南48,以尽量减少研究偏差。



Box 2 |实际和假想的例子来说明合生元的概念

例1

在一项四臂单盲试验中,41 名健康志愿者随机接受了动物双歧杆菌 lactis Bi-07 (109 CFU / 天)、 8 g /天木糖寡糖(XOs)、两者的组合或作为对照的麦芽糊精,服用 21 天[128]。

结果发现,与对照组相比,XOs 增强了合生元和益生元组粪便中的双歧杆菌数量,并改善了健康成人的血脂水平和免疫功能的调节标记。

且联合使用时,观察到镇痛药的出现最低使用率,同时 B 细胞上 CD19 的表达降低(作为免疫功能的标记)。因此,这种组合发挥了单独的益生菌或益生元不能提供的某些好处。

这项研究表明,每天 8 克的 XOs 具有益生元的作用。而之前的证据支持动物双歧杆菌 lactis Bi-07 109CFU/天符合益生菌[112,129]的标准。综上,该测试产品符合我们对互补型合生元的定义。

然而由于在喂食合生元的个体中没有观察到双歧杆菌的增加,因此它不符合我们对协同合生元的定义。

例2

Krumbeck 等[21]在肥胖人群(每组 17-19 人)中进行了平行的多臂、双盲随机对照试验,评估含 5g 半乳糖寡糖(GOs)和 109CFU/天的青春双歧杆菌 IVS-1 对肠道屏障功能的影响。

试验菌株是通过一种体内选择策略获得的,该策略旨在选择有望提供协同结果的菌株。

除了合生元,还设置了单独使用 GOs 组、单独使用青春双歧杆菌 IVS-1 组和安慰剂(乳糖)对照组。

食用 3 周后,对双歧杆菌进行了属特异性和株特异性的实时定量 PCR 来评估其绝对丰度的变化。此外为了评估肠道通透性,在摄入糖混合物后测定尿液中的非代谢糖。

结果表明,三种治疗(GOs、青春双歧杆菌 IVS-1 和联合治疗)均能显著改善肠屏障功能,但三组间差异无统计学意义;菌株青春双歧杆菌 IVS-1 组的丰度显著增加,而添加 GOs 作为合生元并没有进一步增加;与基线相比,三组处理均显著增加了粪便双歧杆菌的绝对丰度,但三组间差异无统计学意义。

尽管联合使用、益生菌和益生元均提高了结肠通透性标志物,且均提高了粪便双歧杆菌水平,但该研究不支持我们对协同合生元的定义。

例3

在一项假设性研究中,将一种已确定的益生菌底物(例如,GOs 或菊粉)与一种已确定的益生菌结合起来,其剂量为能够被选择性利用并对健康有益(主要结果显示反应的可能性提高)。

经测试表明,与对照品相比,这种组合产品具有健康益处(不一定与之前测试的益生菌和益生元的益处相同),因此该产品将符合我们的定义的互补型合生元。

例4

在一项假设性研究中,将每剂量为 1g 的底物(不是益生元)与 106 CFU的活微生物(不是益生菌)相结合。

临床前测试表明,活性微生物选择性地利用底物。

进行观察目标宿主的健康和微生物组终点的研究,包括每剂量 106 CFU 的活微生物组、每剂量 1g 的底物组、每剂量 106 CFU 的活微生物加上每剂量 1g 的底物的组合组,以及对照组。

微生物组的分析支持组合物的选择性利用,同时组合物改善了某一健康或治疗终点,且综合效果优于估计效果。该产品符合我们对协同合生元的定义。

例5

底物(不是已确定的益生菌)加上活微生物(不是已确定的益生菌)与对照组进行测试,发现它对健康有益,并增加了粪便中双歧杆菌的含量。

为了满足协同增效生物的标准,必须证明底物的健康益处和选择性利用超过了对照组和每个单独成分的观察结果。由于按使用的剂量,构成混合物的成分不是既定的益生菌或益生元,因此不符合我们对互补型合生元的定义。

设计合生元试验

设计一个合生元试验有多种方法,这些方法的目的是检验它对目标宿主健康的影响。我们根据本文建立的标准提供一些建议,以证明符合互补或协同型合生元的标准。

预先指定的亚组分析应根据相关临床因素(如性别和年龄)、基线肠道菌群、饮食因素(如典型膳食纤维摄入量)或其他相关因素(如响应面分析)进行考虑。

证明有效性和支持机械性的理解所需要的实验组或研究组的数量将取决于活性微生物组分和选择性利用底物的现有研究水平,以及研究人员的试验意图,即是为证明混合物组分是互补,还是具有协同作用的合生元(表 1)。

在选择研究设计、确定干预持续时间和冲洗时间(如果适用的话)时,很难提出一般性建议。影响这些决定的因素包括活性微生物的剂量和它们在原位持续的能力,以及研究对象的特点。例如,老年人群体或肠道传输时间慢的人,与研究年轻人相比,可能需要更长的冲洗期[59]。

平行设计适用于那些旨在证明代谢健康改善措施的研究,如肥胖或血糖控制,因为这些结果通常需要进行长期干预(12 周或更长时间)。

虽然肠道微生物的变化很快(几天之内)[60],但是目前,肠道微生物和微生物代谢物(如短链脂肪酸)的变化并不被监管机构所接受其作为健康结果的衡量标准[61]。

在使用益生菌和益生元的干预研究中,响应者与无响应者通常都可被观察到,这可以证明将正向反应的概率作为研究终点是合理的。在合生元的背景下,无响应者包括那些相比安慰剂,肠道菌群组成或临床终点几乎没有变化的个体。

导致无响应表型的原因有多种,包括所需肠道微生物(天然或引入的益生菌)的有限可用的生态位[47]、有限的微生物生产底物[62]、对特定微生物表现出不耐受的宿主免疫系统[63]或宿主菌群中缺乏特定微生物[3]。

虽然可以构想出许多合生元配方的方案,但我们提供了实际和假设的例子来说明这个概念(Box 2)。

协同作用的合生元试验

对于协同作用合生元的研究,将合生元与对照组进行比较,可以提供支持性证据,但不构成确认协同合生元所需的主要证据。

相反,应该进行一项研究,包括组合、单独的底物、单独的活微生物和对照。然后,使用一个适当的统计模型,以证明组合效应优于各成分单独估计的效果。

此外,还必须从同一试验中获得证明联合活存的微生物选择性利用底物的证据,以证明对健康有益。

互补合生元试验

一个双向平行或交叉研究将足以验证互补的合生元。目的是证明联合用药优于有相关健康终点的安慰剂组。如果是已证明的益生元用于形成互补的合生元,我们不要求在这一临床试验中重新确认原有微生物群的选择性利用性。

选择性利用的检测

微生物群选择性利用的测量可能涉及不同的方法,包括体外模型系统和目标宿主体内研究。例如,可以通过使用成熟的体外肠道模型证明底物的选择性[64],该模型包括在规定的时间过程中测量底物和产物。

然而,研究最终必须在目标宿主中进行,以证明特定底物能够促进特定微生物或种群。

对于协同型合生元,应该使用定量活微生物的方法来证明目标菌株确实已富集[21],同时,其他方法也可用于证明其功能已增强。

可用于测量的微生物群落特征包括对整个肠道微生物和微生物群落多样性的表征[65]、特定分类群的丰度和/或活性[66]、微生物与微生物或微生物与宿主的接近性[67]、特定微生物基因或值得研究的基因簇和/或代谢物的存在和/或丰度[68]。



合生元安全措施

迄今为止,益生菌与益生元都显示出很强的安全性[67~74],带有益生菌的合生元配方在用于相同目的时,通常也被认为是安全的。然而,必须对新配方进行适当的安全性评估。

令人失望的是,从历史上看,许多益生菌与益生元干预试验都没有充分报告不良反应或严重不良反应的类型与频率,这可能是因为这些产品作为食品成分本身是安全的,或者不良反应可能是由于未遵守报告要求随机对照试验中危害的规范。

尽管如此,CONSORT [75]为报告不良反应和严重不良反应提供了明确的指导,并应遵循这些标准。在没有正当理由的情况下,将此类事件描述为“与本文研究无关”是不可接受的。

对涉及益生元、益生菌和合生元的 384 项干预措施进行了系统回顾,发现 37%的随机对照试验没有报告安全相关数据,89 项研究仅使用一般性陈述来描述不良事件[76]。高达 98%的研究没有提供不良事件或严重不良事件的定义、因不良事件而退出的参与者数量或每个研究组的不良事件和严重不良事件的数量。

综上所述,这些结果证明一些研究没有充分收集或报告不良事件数据。

van den Nieuwboer 及其同事[72,77-79]回顾了益生菌和合生元干预研究中报告的不良事件,并根据不良事件系统的通用术语标准对其进行了分类[80],他们发现,每一类不良事件的发生率与对照组没有差别,或者常常低于治疗组。

对协同型合生元的全面安全性评估需要考虑添加的微生物在目标底物存在下表现出的增强的功能性,例如在体内促进生长或改变代谢或生理活性。

这一点表明,当与改变生理学或实际上可能改变体内给药剂量的底物配对时,对分离的活微生物进行的安全性评估可能不足以得出关于其安全性的结论。因此,在评估增效合生元的安全性时,应考虑这种相互作用的影响。

表 2.使用术语“益生菌”,“益生元”和“合生元”的最低标准

共识的影响

专家小组认识到制定合生元一词的科学有效定义的重要性。其目的是为不同的利益相关者提供清晰的信息,包括消费者、监管者、医疗保健提供者、研究人员、对合生元进行交流的工业和科学组织。

表 2 旨在明确列出了合生元标准,并与益生菌和益生元的标准进行了比较。

在商业供应链中,许多不同的行业部门,包括原料供应商、最终产品制造商和零售商都对如何定义合生元非常感兴趣。由于合生元产品在临床试验中的使用越来越频繁,科学家有责任澄清这一术语的恰当用法,就像“益生元”[12]和“益生菌”[13]一样。

虽然“合生元”一词可能没有益生菌和益生菌那样为人所认识,但它仍然出现在产品标签、大众报刊文章和科学文献中。

第一次提到合生元是在 1995 年,通过 PubMed 搜索,在 2019 年,使用该术语发表了 269 篇论文。此外,预计该词汇在消费者中的曝光率将不断增加。因此希望本文中的定义是明确和广泛接受的,并将反对包括科学家在内的相关人士滥用这一术语[8]。

表 2 提供了正确使用合生元相关术语的最低标准。

语境的重要性

事务委员会应敦促利益相关者认真就合生元的健康效益与消费者进行沟通。

任何沟通都应该引导消费者理解正确、有证据支持的主张;任何对该术语的误导性使用均构成误用;交流的健康效益必须准确地反映临床试验中报告的内容;结果不应外延至尚未研究的健康状况、人群或合生元。

监管者

监管当局主要关注两个问题:产品安全和产品标签。这包括真实性和遵守监管法规。即使“合生元”一词没有包含于政府的指导方针或法规中,但是使用我们提出的“合生元”一词的科学定义将有助于监管部门对贴上“合生元”标签的产品的监管。

监管法规将因地理区域、监管类别、允许索赔类型和上市前批准方面而有所不同。此外,根据地理区域和产品类别,应该设置不同的制造、功效和安全标准。

合生元一词并未规定监管类别,因此简单地说,合生元的监管要求需要满足适用于上市产品类别(例如,药物、食品或补充剂)的要求。

监管方面的复杂情况可能会导致某些地区对益生菌进行特定的监管。例如,加拿大[81~82]、意大利[83]、阿根廷[84]、智利[85]、哥伦比亚[86]和巴西[87]对益生菌食品或补充剂有特定要求。

此外,食品法典委员会正在考虑一项提案[88],该提案可能会产生益生菌的全球标准[89]。《食品法典》是在联合国粮食及农业组织和世界卫生组织主持下,为保护消费者健康和促进食品贸易中的公平做法而通过的标准、准则和行为守则的集合。食品法典委员会的标准可能会影响全球益生菌产品的交易。

这衍生出的一个问题是,产品制造商是否可以通过将产品标记为合生元来避免这些法规?因为如果没有使用益生菌或益生元一词,相关的具体法规就不会被触发。

不过,这种方法不会提供市场优势,因为消费者对合生元产品的认识和需求还没有益生菌和益生元那么先进,因此支持特定益生菌(或特定益生菌)法规的地区需要解决如何将合生元概念纳入这些法规。

我们的规定是:合生元的制造商应符合现行益生菌或益生元法规。

益生菌和益生元定义的一个监管结果是,欧盟已明确,将食品贴上此类标签等同于暗示的健康声明。由于欧盟的健康声明必须得到批准,所以在食品标签上使用“益生菌”或“益生元”必须经过健康声明批准程序。

尽管关于这种情况仍然存在争议,但我们可以想到的是欧盟可能会对使用“合生元”一词采取类似的立场,因为它也需要有健康效益的证据。

科学家

合生元给研究人员带来了挑战,包括破译潜在的健康效益的机制,以及证明微生物群是通过互补或协同方式调节的。除非使用适当的实验验证方法,否则不应将被产品称为“合生元”。

对于益生菌、益生元和合生元,如果可以的话,可对研究参与者进行分层,以提高对给定合生元治疗的反应程度或应答者的数量。

研究参与者肠道菌群的基本组成可能是一个有用的分层因子[91~92]。这种分层可以提高对可观察到的效应的理解,并且可以用来描述应答者和非应答者。

最终,这种方法可以使临床试验结果更好地服务于那些可能受益的人。

参与出版过程的科学家(作者、编辑、评论员)应正确使用合生元一词,并拒绝错误或不支持使用该词,即使在一项进行良好的研究中给定的治疗不能证明效果(即接受无效假设),这些结果仍然值得发表[93]。

工业

企业界在将基础研究和临床研究成果转化为有利于消费者的商业产品方面起着至关重要的作用。

在某种程度上行业基金研究是至关重要的,研究坚持既定的指导方针,以管理利益冲突和尽量减少偏见[94,95]。

此外,工业界有责任生产、质量控制和销售合生元产品。工业界有责任遵循良好的生产规范,进行真实的标签和产品推广,并遵守“合生元”一词的适当使用。

媒体

媒体(电视、广播、报纸、杂志、网站和社交媒体)在传播科学方面发挥着越来越重要的作用。媒体作用的发挥需要诚信与技巧,以制定清晰、简单、符合科学的信息。

通常情况下,科学家或他们的研究机构不能有效地传达他们复杂的研究成果,以便让公众能够理解它们。但是有时,官方学术或期刊新闻稿也可能会过分夸大研究结果。

因此,应该鼓励传播者区分关联研究和呈现因果证据的研究,依据整体证据,描述单个研究,避免过度概括结果(例如,来自模型生物体,如小鼠)并注意研究的局限性。这个要求适用于无效研究以及那些从正在测试的干预措施中获益的研究。

此外,在这种背景下,媒体应该采用科学的合生元的定义。

结论

这一共识声明根据专家小组的论证,为“合生元”提供了一个新的定义。综上所述(Box 1),合生元是由具有活性的微生物和宿主微生物可选择性利用的底物组成的混合物,对宿主有益。

合生元有两类:第一类,互补型合生元由益生菌和益生元组成,它们共同提供一种或多种健康效益,但不需要互相依赖,这些成分的使用剂量必须证明对这些成分单独有效;

第二类,协同型合生元,包含一种底物,该底物可被共同施用的活性微生物选择性地利用。

合生元产品不仅限于人类应用,还可能包括伴生动物和家畜。它们也可能指向目标物种的特定亚群(年龄、性别、健康状况)。这个定义也适用于肠道或肠外微生物生态系统。

我们希望,在未来,这一更新的定义将被利用,并将有助于推进合生元研究,提高利益相关者的理解,并使消费者能够更好地理解合生元。

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原文链接:https://www.nature.com/articles/s41575-020-0344-2

作者|Kelly S. Swanson, Glenn R. Gibson, Robert Hutkins, Raylene A. Reimer, Gregor Reid, Kristin Verbeke, Karen P. Scott, Hannah D. Holscher, Meghan B. Azad, Nathalie M. Delzenne和Mary Ellen Sanders

编译|拍了花宝贝

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